В 1506 г. Донато Браманте начал возводить центрическое сооружение в форме греческого креста (с равными сторонами). После смерти Браманте строительство возглавил Рафаэль Санти, вернувшийся к традиционной форме латинского креста (с удлинённой четвёртой стороной), затем Бальдассаре Перуцци, остановившийся на центрическом сооружении, и Антонио да Сангалло, избравший базиликальную форму. Наконец, в 1546 г. руководство работами было поручено Микеланджело. Он вернулся к идее центральнокупольного сооружения, но его проект предусматривал создание многоколонного входного портика с восточной стороны (в древнейших базиликах Рима, как и в античных храмах, вход находился с восточной, а не с западной стороны). Все несущие конструкции Микеланджело сделал более массивными и выделил главное пространство. Он возвёл барабан центрального купола, но сам купол достраивал уже после его смерти (1564 г.) Джакомо делла Порта, придавший ему более вытянутые очертания. Из четырёх малых куполов, предусмотренных проектом Микеланджело, архитектор Виньола возвёл только два. В наибольшей степени архитектурные формы именно в том виде, как они были задуманы Микеланджело, сохранились с алтарной, западной стороны.
В начале XVII в. архитектор Карло Мадерна удлинил восточную ветвь креста — пристроил к центрическому зданию трёхнефную базиликальную часть, вернувшись таким образом к форме латинского креста, и построил фасад. В результате купол оказался скрыт фасадом.
Джованни Лоренцо Бернини создал в 1656-1667 гг. площадь перед собором.
В 1949-1964 гг. крупным скульптором Джакомо Манцу были созданы рельефы фасадов.
