Полотно было создано Рафаэлем в 1512—1513 годах для алтаря церкви монастыря Святого Сикста в Пьяченце по заказу Папы Юлия II в честь победы над французами, вторгшимися в Италию и присвоения Пьяченце статуса Папской Области. На картине изображены Мадонна с младенцем в окружении папы Сикста II, носящего сходство с Папой Юлием II, и Святой Варвары (мощи этих святых находятся в церкви св. Сикста) .
Кажется, что занавес только что раздвинулся и взорам верующих открылось небесное видение - ступающая по облаку Дева Мария с младенцем Иисусом на руках. Мадонна держит доверчиво приникшего к ней Иисуса по-матерински заботливо и бережно. Гений Рафаэля словно заключил божественного младенца в магический круг, образуемый левой рукой Мадонны, ее ниспадающим покрывалом и правой рукой Иисуса. Взгляд ее, направленный сквозь зрителя, полон тревожного предвидения трагической судьбы сына. Лицо Мадонны - воплощение античного идеала красоты в соединении с духовностью христианского идеала.
Папа Сикст II, принявший мученическую смерть в 258 г. н. э. и причисленный к лику святых, просит Марию о заступничестве за всех, кто молится ей перед алтарем. Поза Святой Варвары, ее лицо и потупленный взор выражают покорность и благоговение. В глубине картины, на заднем плане, едва различимые в золотой дымке, смутно угадываются лица ангелов, усиливая общую возвышенную атмосферу. Взгляды и жесты двух ангелов на переднем плане обращены к Мадонне. Присутствие этих крылатых мальчиков, больше напоминающих мифологических амуров, придает полотну особую теплоту и человечность. Первоначальное место картины было перед большим распятием, поэтому выражения лиц и позы фигур на картине обусловлены их чувствами при виде страданий и смерти Христа.
