В 1559-1565 годах по благословению святителя Макария, митрополита Московского, в монастыре построили каменный Богоявленский собор. 30 декабря 1608 года отряды Лжедмитрия II («тушинского вора») , возглавляемые Александром Лисовским, при захвате Костромы ворвались в Богоявленский монастырь, братия которого отказалась изменить данной царю Василию Шуйскому присяге; интервенты подвергли обитель разграблению, а ее насельников предали смерти. Имена тринадцати преподобномучеников Богоявленского монастыря, погибших от рук захватчиков, ныне почитаются в лике местночтимых святых Костромской епархии. Осенью 1619 года, совершая благодарственное паломничество в Макариево-Унженский монастырь, Богоявленскую обитель посетили царь Михаил Феодорович и его мать инокиня Марфа.
XVII век стал для Богоявленского монастыря временем обширного каменного строительства: здесь были воздвигнуты Иоанно-Богословский и Трехсвятительский (впоследствии Сретенский) храмы, Никольский придел к Богоявленскому собору, звонница с храмом во имя преподобного Сергия Радонежского, служебные здания. В 1642-1648 годах вокруг монастыря построили каменную ограду с шестью башнями; руководил работами настоятель монастыря игумен Герасим (управлявший обителью в 1644-1672 годах) , опытный и высокообразованный пастырь. В 1667-1672 годах артель костромских изографов расписала Богоявленский собор «стенным письмом» ; к тому же времени относится написание на стене угловой юго-западной монастырской башни Смоленской иконы-фрески Божией Матери – впоследствии прославившейся чудотворениями.
С началом XVIII столетия – эпохи петровских преобразований – Богоявленский монастырь постепенно стал приходить в упадок. Число насельников уменьшалось, практически прекратилось новое строительство; лишь в 1752-1760 годах в обители была воздвигнута одноглавая Никольская («Салтыковская» ) церковь с приделом во имя Архистратига Михаила, построенная над местом погребения генерал-майора М. П. Салтыкова попечением его вдовы Е. М. Салтыковой.
12 мя 1779 года в Костроме произошел опустошительный пожар, испепеливший большую часть города и причинивший немалый ущерб Богоявленскому монастырю. Но Смоленская икона-фреска на юго-западной башне монастырской ограды чудесным образом сохранилась неповрежденной в огне; с того времени началась история ее почитания как одной из костромских святынь.
6 сентября 1847 года еще один пожар обратил Богоявленский монастырь в руины. В конце 1847 года он был закрыт, а его насельники – переведены в Богородицкую Игрицкую мужскую обитель под Костромой. Лишь в ноябре 1863 года Богоявленский монастырь решением Святейшего Синода был возрожден как женский, объединен с костромской Анастасииной Крестовоздвиженской женской обителью и получил именование Богоявленско-Анастасииного.
Под руководством игумении Марии древняя обитель восстанавливалась и благоукрашалась. К Богоявленскому собору было пристроено обширное здание «нового собора» из красного кирпича; величественный соборный храм, в котором собору XVI века отводилась роль алтаря, стал именоваться также Богоявленско-Анастасииным – в честь Богоявления и во имя преподобномученицы Анастасии Римляныни, небесной покровительницы Анастасииного монастыря. В 1867 году в усыпальнице собора был устроен небольшой храм, посвященный преподобному Сергию Радонежскому и святому великомученику Никите (небесному покровителю основателя Богоявленской обители). В шестидесятые-восьмидесятые годы XIX века строения монастыря были полностью восстановлены или отстроены заново.
В 1918 году монастырь был закрыт богоборческой властью, однако Богоявленско-Анастасиин собор стал приходским храмом и действовал до 1924 года. В 1918-1922 годах здесь служил диаконом священномученик Василий Разумов, впоследствии – священник, расстрелянный 21 сентября 1937 года. С 1925 года в здании закрытого собора размещалось губернское архивное бюро, ставшее затем областным архивом. В двадцатых-тридцатых годах были почти полностью уничтожены монастырские стены и башни, разобран Никольский храм. Огромный ущерб собору причинил пожар в областном архиве 16 августа 1982 года.
В настоящее время на территории Богоявленско-Анастасииного женского монастыря располагаются Костромское епархиальное управление и Костромская духовная семинария.
- чудотворная Феодоровская икона Пресвятой Богородицы;
- чудотворная Смоленская-Костромская икона-фреска Божией Матери;
- святые мощи преподобного Никиты Костромского (почивают под спудом в подклете Богоявленско-Анастасииного кафедрального собора);
- святые мощи преподобного Тимона, старца Надеевского;
- крест-мощевик с частицами мощей 278 святых (из бывшего Богородицкого Игрицкого мужского монастыря);
- складень-мощевик с частицами Ризы Господней, пояса и ризы Пресвятой Богородицы (из Свято-Троицкого Ипатьевского мужского монастыря).