История улицы начинается в XV веке, когда вдоль дороги на Смоленск располагалось подворье ростовского архиерея (об этом напоминают многочисленные Ростовские переулки) . Дорога на Смоленск (ведущая к Крымскому броду на Москве-реке) до конца XVI века проходила по Плющихе, поэтому до этого её называли Смоленской улицей, а ещё ранее — Саввинской, по имени расположенного в конце улицы Саввинского монастыря. В конце XVI века был построен новый мост и дорога на Смоленск пошла через село Дорогомилово, по нынешнему направлению Смоленской и Большой Дорогомиловской улиц. А Плющиха к концу XVII века получает своё название — в честь кабака Плющева, что открывается в начале улицы. До XVII века территория между Плющихой и Москвой-рекой называется Дорогомиловым, но к концу столетия вокруг подворья ростовского архиерея образуются слободы. На западной стороне улицы — Благовещенская (или Бережковская) — принадлежащая ростовскому митрополиту, на восточной — дворцовая Ружейная (о ней напоминает название Ружейного переулка) , где жили мастера из Оружейной палаты) , а также царский Новый Конюшенный двор (Новоконюшенный переулок) . В 1649 году владения за земляным валом были формально переданы городу, однако большая их часть осталась за прежними собственниками, которые и торговали землёй и активно строились. В записках 1790 года с западной стороны Плющихи уже не один владелец — ростовский архиерей, а двое — «разных чинов люди» . Вдоль современных Вражских переулков образуется Помётный вражек — туда свозили конский навоз с Конюшенного двора. Московский пожар 1812 года Плющиха пережила с потерями, но западная часть улицы почти не пострадала, выгорели лишь два дома. Согласно записям 1850 года на восточной стороне улицы было уже 26 дворов, на западной — 27. Каменные постройки имелись лишь в 18 дворах, принадлежали владения в основном мелким чиновникам и купцам. На углу Плющихи и Смоленской улицы стояла церковь Смоленской борогодицы, в построенном перед ней строении размещалась харчевня, популярная у посетителей Смоленского рынка. К 1852 году на западной стороне был уже 31 двор, из них четыре принадлежали чиновникам, два — церкви и ее пономарю, 25 — купцам, три — мещанам и один — «свободному художнику» . В начале 1837 года в доме 11 на Плющихе (дом Щербачёва) поселилась семья Толстых. Льву Николаевичу шёл восьмой год. Однако, летом 1837 года умер его отец, и через год семья съехала в Большой Каковинский переулок. На Плющихе Толстые занимали каменный дом во дворе владения, отгороженный от улицы деревянным забором. В 1840-х годах в доме жил профессор А О. Армфельд, у которого здесь бывали Аксаковы, М. П. Погодин и Н. В. Гоголь. Дом сохранился до нашего времени, сейчас в нём — 6-й отдел московского ГАИ на спецтрассе. На Плющихе жили: в доме 32 — «толстовец» Ф. А. Страхов, в доме 36 — поэт А. А. Фет, в доме 17 жил знаменитый русский художник В. И. Суриков. В доме 23 в 1867 году жил писатель И. И. Лажечников, в доме 28 — художник С. В. Иванов, в доме 43 — художник С. В. Малютин. Ни один из этих домов не сохранился. Дом 62 принадлежал основоположнику советской гинекологии профессору В. Ф. Снегирёву. В соседнем с Плющихой Долгом переулке (сейчас — улица Бурденко) жил знаменитый нейро-хирург Н. Н. Бурденко.
