Как полагают исследователи, слово «Москва», принадлежало ранее к древнерусскому типу склонения на *-ū-, именительный падеж которого заканчивался на -ы. Например, бры (совр. бровь), боукы (совр. буква), *кры (совр. кровь), любы (совр. любовь), свекры (совр. свекровь), цьркы (совр. церковь) и др. Таким образом, древнейшей формой топонима была не засвидетельствованная в письменных памятниках форма *Москы.
Уже в очень раннюю эпоху форма именительного падежа данного типа склонения заместилась формой винительного. Для этой стадии есть засвидетельствованные формы «Москъвь» и «Московь», откуда в иностранных языках возникли названия типа англ. Moscow, нем. Moskau, фр. Moscou.
В дальнейшем тип склонения на *-ū- вообще прекратил своё существование: лексемы, которые к нему относились, влились в более продуктивные типы на *-i- (кровь, бровь, любовь, свекровь, церковь) и *-ā- (буква, брюква, смоква, ботва, плотва, диалектные формы церква, морква, а также Москва).
Корень *mosk- в праславянском языке означал «вязкий, топкий» или «болото, сырость, влага, жидкость», причём существовали параллельные дублетные образования *mozg- и *mosk-. То, что корень моск- по своему значению связан с понятием «влага», подтверждается употреблением его в других славянских и европейских языках: в словацком языке встречается нарицательное слово moskva, значащее «влажный хлеб в зерне» или «хлеб, собранный с полей в дождливую погоду»; в литовском языке существует глагол mazgóti «мыть, полоскать», а в латышском языке — глагол mazgāt, что значит «мыть». В современном русском языке этот корень представлен словом «промозглый» — сырой (о погоде).
Существует легенда о библейском происхождении названия города, согласно которой название одноимённой реки происходит от имени библейского Мосоха, внука Ноя и сына Афета, и его жены Квы — по библейской легенде потомками Мосоха были заселены земли от Вислы до самого Белого озера. Связана эта легенда с известной средневековой теорией монаха Филофея «Москва — Третий Рим»: «Той ибо Мосох по потопе лета 131, шедши от Вавилона с племенем своим, абие во Азии и Европе, над берегами Понтскаго или Черного моря, народи Мосховитов от своего имене и осади: и оттуда умножашуся народу, поступая день от дне в полунощныя страны за Черное море, над Доном и Волгою рекою… И тако от Мосоха праотца Славенороссийского, по последию его, не токмо Москва народ великий, но и вся Русь или Россия вышенареченная призыде…».
