Первые шаги в литературе Иосиф Опатошу сделал в 1906 году, когда показал свои рассказы признанному классику еврейской литературы Ицхоку-Лейбушу Перецу.
В 1907 году Опатошу эмигрировал в США, где примкнул к возникшей на американской почве символистской еврейской литературной группе «Молодые» . В 1910 году на страницах альманаха «Литератур» , появилась первая публикация Опатошу — повесть «По ту сторону моста» . Одной из главных тем в его творчестве стала жизнь еврейских эмигрантов в США. Признание пришло к нему в 1913 году после публикации рассказа «Морис и его сын Филипп» .
Важнейшей составляющей творчества Иосифа Опатошу также являлся жанр исторического рассказа и романа. Его интересовали такие события из еврейской истории, как эпоха восстания Бар-Кохбы (роман «Последнее восстание» , 1948—1955), еврейское Средневековье в Западной Европе (рассказы «День в Регенсбурге» , 1933, и «Элияу Бахур» , 1933), история евреев Польши в XIX веке (дилогия «В польских лесах» , 1921, и «1863»).
Опатошу также был автором ряда статей и очерков о Советском Союзе.